E’ il 1958 l’anno della grande svolta. Partecipa al Festival di Sanremo e vince con ‘Nel blu dipinto di blu’, la canzone più conosciuta al mondo dopo 'O sole mio e unico disco nella storia della musica italiana ad arrivare al primo posto (e a restarci per tredici settimane) nella hit parade americana. Dopo Sanremo (che vincerà altre tre volte- nel ’59, nel ‘62 e nel ’66), la canzone arriva terza all'Eurofestival e vince tre Grammy , uno come disco dell'anno, uno come canzone dell'anno e uno come miglior interprete. Anche il Cash Box Bilboard gli conferisce il massimo riconoscimento, l'Oscar per la migliore canzone dell'anno, e le industrie musicali lo premiano con tre Dischi d’oro.

Per Modugno arriva il successo negli Stati Uniti. Si esibisce all'Ed Sullivan Show, il programma televisivo più popolare degli Usa, e comincia un lungo tour che tocca, tra le tante città, Boston, Buffalo, Los Angeles e New York dove, il 18 settembre, suona alla Carnegie Hall. Gli americani lo soprannominano Mr. Volare, appellativo con il quale diventa famosa anche la canzone (‘To fly’).

Se il palcoscenico e la televisione gli regalano grandi soddisfazioni, il cinema lo utilizza come attore di commediole spesso tratte dai suoi successi canori come "Io, mammeta e tu" (1958) di Bragaglia, "Nel blu dipinto di blu" (1959) di P. Tellini e "Piange... il telefono" (1973) di L. De Caro. Nel 1963 tenta la carta della regia, occupandosi anche della produzione e della sceneggiatura, con il pastiche Tutto è musica, ma non ha grande successo. Ha miglior fortuna come compositore di colonne sonore in film come "Uccellacci e uccellini" (1966) e "Capriccio all'italiana" (episodio "Che cosa sono le nuvole?", 1968, in cui ha anche una piccola parte) di Pasolini.

Nel 1967 è in teatro con “Liolà”, di Pirandello, torna in televisione nel ’72 protagonista dello sceneggiato di Edmo Fenoglio “Il marchese di Roccaverdina”, tratto dal romanzo di Luigi Capuana. Nel 1974 realizza la cover del brano del francese Claude Francois “Le telephone Pleure” (“Piange il telefono”) e “Il maestro di violino” (con musica diPippo Caruso). Nel 1977 è di nuovo in televisione nel “Don Giovanni in Sicilia” di Vitaliano Brancati, mentre l’anno dopo recita a teatro nella commedia musicale “Cyrano”. Nel 1984 è tra i protagonisti di”Western di cose nostre”, film tratto da un racconto di Leonardo Sciascia. In questo stesso anno è colpito da un ictus che lo lascia con un lato del corpo paralizzato e con difficoltà ad articolare la parola. Il tragico evento lo costringe ad abbandonare l'attività artistica.

Nel 1987 si presenta alle elezioni politiche nelle liste del Partito Radicale e viene eletto deputato della X legislatura. Durante il suo periodo in Parlamento (si dimette nel 1990) si impegna in importanti battaglie civili.

Modugno, detto Mimì, muore il 6 agosto 1994 a Lampedusa nella sua casa sul mare, stroncato da un infarto.